Agência FAPESP – O trabalho do cientista australiano John Mattick tem contribuído para derrubar paradigmas tradicionais da genética. Segundo o professor da Universidade de Queensland, em Brisbane, a programação genética dos organismos multicelulares foi essencialmente mal compreendida durante os últimos 50 anos.
O equívoco, conta, residia no pressuposto de que a maior parte da informação era codificada em proteínas por meio do RNA, cujo papel seria reduzido à transcrição desses dados.
As pesquisas coordenadas por Mattick, no entanto, ligaram o RNA não-codificador de proteínas à evolução de organismos complexos, à diversidade biológica e à cognição, contribuindo para o desenvolvimento do campo da epigenética – o estudo da parcela de 99% do genoma que não codifica proteínas.
O cientista, que já publicou mais de 180 artigos, esteve no Brasil durante o 56º Congresso Brasileiro de Genética, no Guarujá (SP), onde apresentou, no dia 17 de setembro, a conferência “O papel central do RNA regulatório na evolução e no desenvolvimento humano”.
Em entrevista concedida à Agência FAPESP, Mattick destacou que o RNA não-codificador de proteínas – até há pouco tempo conhecido como “DNA lixo” – tem um papel regulatório tão importante que pode ser comparado a um software que controla todo o sistema dos organismos complexos.
Agência FAPESP – O senhor afirma que passamos, nos últimos anos, por uma grande mudança de paradigma, que está transformando completamente a forma como entendemos a genética desde a descoberta da estrutura do DNA. O que mudou na genética?
John Mattick – O que realmente mudou tudo, na minha opinião, foram duas descobertas. A primeira é a surpreendente observação de que o número de genes não é muito diferente entre animais muito simples – um verme do solo, como o Caenorhabditis elegans, por exemplo – e humanos. Todos temos aproximadamente o mesmo número de genes convencionais codificadores de proteínas. E a maior parte desses genes é muito semelhante, tem funções parecidas e codifica o mesmo tipo de proteínas.
Agência FAPESP – Por que essa descoberta foi tão intrigante?
Mattick – Foi uma descoberta chocante, porque, antes dela, o dogma central da biologia molecular dizia que os genes estavam no DNA, eram expressos por algum tempo no código temporário do RNA e, então, eram traduzidos em proteínas, que executavam as tarefas no sistema. Assim, esperava-se que os humanos tivessem muito mais genes e muito mais proteínas do que um verme, por exemplo. Mas isso não ocorre. Temos uma variação maior de proteínas, mas, essencialmente, o mesmo número e o mesmo tipo de genes que esses animais muito simples. No entanto, há uma enorme diferença de complexidade entre um verme – que tem menos de 1 milímetro de comprimento e alguns milhares de células – e um humano, com mais de 100 trilhões de células. Trata-se de um plano celular muito mais complexo, principalmente ao se levar em conta o funcionamento do cérebro. Mas temos o mesmo número de genes, o que indica fortemente que deve haver outro tipo de informação capaz de resultar na construção de algo tão mais complexo.
Agência FAPESP – E qual foi a segunda descoberta?
Mattick – Foi uma segunda surpresa, coerente com a primeira: a maior parte dos genes presentes no genoma humano não codifica proteína alguma. Parecia ser puro entulho genético – foi chamado de “DNA lixo”. Mas o que é necessário para fazer um organismo mais complexo, como o humano, está sendo transmitido pelo RNA, não pela proteína. Antes disso, todo mundo pensava que o RNA era só um intermediário temporário entre o gene e a proteína.
Agência FAPESP – Esse era o dogma central?
Mattick – Sim, o DNA é transcrito pelo RNA e copiado na proteína. Esse é o dogma e ele está certo: o DNA faz RNA e alguns RNAs fazem proteína. Esse é o fluxo de informação. O erro é que se pensava que a maior parte da informação do RNA fluía pela proteína. Mas parece que, nos humanos, apenas uma quantidade muito pequena das informações vai para a proteína. A maior parte vai ao RNA. E, agora, estamos conseguindo evidências de que esse RNA está envolvido em regulações muito mais sofisticadas do sistema. Então, para entender como os humanos são programados, temos que pensar não apenas em termos de proteínas, que são componentes mecânicos do sistema. Por trás, há uma arquitetura altamente sofisticada que permite decidir quais componentes devem ser expressos e as mais diversas funções.
Agência FAPESP – O senhor compara os sistemas regulatórios do RNA a um sistema computacional avançado.
Mattick – Sim. Podemos fazer uma analogia com um sistema sofisticado que é o Boeing 777. Seus componentes mecânicos já eram conhecidos há 50 anos: motores, jatos, aerofólios, bombas hidráulicas e assim por diante. Mas há um mundo de diferenças entre um avião feito em 2010 e outro de 1960, quando os computadores ainda não eram populares e não se usavam fibras ópticas. Os objetos mais sofisticados na nossa sociedade se tornam cada vez mais ricos em informação. E essa informação que está codificada em computadores é transmitida por fibras e fios, que não são precisamente componentes mecânicos, mas sim aparatos de transmissão. Portanto, ir de um objeto simples para outro mais complexo não é apenas uma questão de fazer novos componentes, mas de expandir os sistemas de controle e a arquitetura, no caso dos aviões, para que os componentes funcionem de modos cada vez mais sofisticados.
Agência FAPESP – Estamos começando a vislumbrar que há algo a mais do que os componentes que são observados?
Mattick – Sim. Se você mostrasse uma aeronave moderna a um engenheiro aeronáutico de 1960, ele seria capaz de entender como ela voa, mas não poderia entender como funciona. Ele precisaria ver sobre o solo, separado do avião, as centenas de quilômetros de fibras ópticas que ele usa, para ter uma ideia. Porque, em 1960, a transmissão digital de informação em alta velocidade não era uma realidade. Então, é como se a biologia ou a evolução tivessem descoberto o caminho dos sistemas digitais de controle de comunicação 1 bilhão de anos antes do esperado. Estamos só começando a perceber isso.
Agência FAPESP – O senhor mencionou em sua palestra no Congresso Brasileiro de Genética que o papel de regulação do RNA é particularmente importante no cérebro. Por quê?
Mattick – As enzimas que fazem a edição de RNA – processo que modifica a sequência de nucleotídeos do RNA mensageiro em relação à sequência de DNA que o codifica – expandiram-se muito durante a evolução dos vertebrados, em especial dos mamíferos e primatas. A edição de RNA ocorre em praticamente todos os tecidos, mas é particularmente ativa no cérebro – e é aproximadamente 30 vezes mais intensa no cérebro humano do que no do rato. Talvez a edição de RNA seja a conexão entre o genoma e o ambiente e sua expansão foi criticamente importante para a evolução da plasticidade e dos mecanismos de aprendizagem e memória. A regulação do RNA parece ser central não apenas para o desenvolvimento, mas também para a capacidade de alterar plasticamente a informação genética codificada.
Agência FAPESP – Quando começaram as descobertas que possibilitaram essa quebra de paradigmas?
Mattick – Comecei a publicar sobre isso em 1994, mas foi há cerca de dez anos que essa informação realmente começou a circular. Em parte, devido à descoberta dos micro-RNAs regulatórios, mas principalmente graças ao Projeto Genoma Humano. Porque todo mundo esperava que o homem tivesse mais genes do que um verme. E não foi o caso. Então, começamos a descobrir que o RNA tinha muito mais importância do que se supunha. Essa revolução vem ocorrendo nos últimos dez anos, mas a maior parte das pessoas envolvidas com a biologia molecular ainda está considerando essa releitura. É algo ainda revolucionário, mas que está sendo cada vez mais aceito.
Agência FAPESP – Qual a consequência dessa mudança de rumo? O que muda na ciência?
Mattick – Acho que o que muda realmente é a ideia simplista de como a genética funciona. Ficamos muito mais sofisticados. É um pouco como ter mudado da física newtoniana para a física relativista – embora essa não seja uma analogia muito boa. Mas, de certo modo, é como se o mundo da programação genética ficasse muito mais sofisticado, complexo e diferente do que pensávamos. Ainda trabalhamos com moléculas, com DNA e com proteínas. Mas o RNA é o grande personagem hoje. Todo mundo pensava que ele era só um intermediário temporário entre o “disco rígido” e a proteína. Mas as pessoas vão começar a considerar que o RNA não é apenas um intermediário e entender que ele é o motor computacional da célula e do desenvolvimento. É também o motor computacional do cérebro. Assim, uma vez que entendermos esse princípio, poderemos começar a explorá-lo.
Agência FAPESP – Como estudar uma genética que assume tamanha complexidade?
Mattick – Algumas pessoas dizem que, com essas descobertas, a genética está ficando complicada demais. Acho que nunca vamos conseguir entender um sistema a menos que entendamos sua complexidade, pelo menos no plano conceitual. Assumindo a complexidade dos princípios, poderemos começar a fazer perguntas que vão mais adiante e trabalhar sobre o que está de fato ocorrendo. Então, é realmente mais complicado, mas o primeiro passo é entender que de fato é mais complicado. E o segundo passo é buscar um meio para explorar esse novo espaço.
Agência FAPESP – Isso tudo muda a maneira de fazer perguntas científicas?
Mattick – Não mudam as questões, mas muda a maneira como vamos procurar por respostas. As grandes questões continuam sendo como o desenvolvimento funciona e como o cérebro funciona. As perguntas ainda são as mesmas. Mas acho que agora temos uma plataforma muito mais bem formada para começar a responder essas perguntas. Há todo um mundo cuja existência nem suspeitávamos. Estamos só começando. Levaremos um longo tempo para sair desse ponto, mas o primeiro passo conceitual é muito importante e ele está sendo dado neste exato momento.
